Oregon, połowa XIX wieku. Charlie i Eli Sisters (Joaquin Phoenix i John C. Reilly) to „urodzeni mordercy” działający na zlecenie lokalnego Kontradmirała. Ich styl pracy cechuje konsekwencja i brutalność, aczkolwiek w życiu prywatnym wspomniani bracia różnią się od siebie niczym ogień i woda. Charliego można określić mianem „porywczego wariata”, korzystającego co niemiara z wszelakich używek. Starszy Eli jest zaś „sentymentalnym introwertykiem”, któremu marzy się – paradoksalnie – spokój na łonie natury. Sisterowie otrzymują pewnego dnia kolejną – z pozoru banalną – misję. Detektyw Hermann Kermit Warm (Jake Gyllenhaal) ma doprowadzić mężczyzn do chemika Pana Morrisa (Riz Ahmed) będącego w posiadaniu tajemniczej, niemalże magicznej mikstury ułatwiającej poszukiwanie złóż złota. Jak łatwo przewidzieć, bieg spraw znacznie się skomplikuje na rzecz niecodziennego sojuszu o daleko idących konsekwencjach.
